Rumah Sakit Islam (RSI) Hidayatullah Yogyakarta berawal dari peran sebuah yayasan sosial yang bernama ‘Hidayatullah’, yang menumpukan aktifitasnya pada kegiatan misi-misi sosial dan ibadah. Yayasan Hidayatullah yang didirikan oleh (alm.) H. Umar Sjamhudi, SH. pada pertengahan tahun 1999, mengambil peran untuk mengabdi pada umat dalam bidang kesehatan sebagai pengejawantahan dari idealisme pendiri yayasan. Rumah Sakit Islam (RSI) Hidayatullah yang berarti “Rumah Sakit yang selalu diberi petunjuk oleh Allah untuk memberikan pelayanan dan pengabdian kepada sesama umat” ini secara resmi beroperasi sejak terbitnya Surat Ijin yang dikeluarkan oleh Dinas Kesehatan Pemerintah Kota Yogyakarta no. 503/2152 tanggal 11 Oktober 2001. Peresmian Rumah Sakit Islam (RSI) Hidayatullah dilakukan oleh Sri Sultan Hamengkubuwono X pada tanggal 2 April 2002. Mulai bulan Juli tahun 2002 pengelolaan Rumah Sakit berubah dari yayasan menjadi Perseroan Terbatas (PT). Hal ini mengacu pada Undang-undang No. 16 Tahun 2002 yang menyebutkan bahwa yayasan tidak boleh mengelola unit bisnis yang bersifat profit oriented. Dengan sendirinya manajemen rumah sakit juga berubah ke arah pengelolaan yang lebih profesional dibandingkan sebelumnya. Meskipun demikian dalam kenyataannya manajemen rumah sakit tidak pernah melupakan misi-misi sosial untuk tetap memberikan bantuan kepada pasien tidak mampu yang melakukan pengobatan di Rumah Sakit Islam (RSI) Hidayatullah Yogyakarta.