RSUD Prambanan berdiri pada 1 Januari 2010 berdasarkan Peraturan Daerah Kabupaten Sleman Nomor 9 Tahun 2009 tentang Organisasi Perangkat Daerah Pemerintah Kabupaten Sleman dan Peraturan Bupati Sleman Nomor 49 Tahun 2009 tentang Uraian Tugas, Fungsi, dan Tata Kerja Rumah Sakit Umum Daerah Prambanan. RSUD Prambanan merupakan pengembangan dari Puskesmas Prambanan dengan Rawat Inap dan menjadi rumah sakit umum daerah kedua di Kabupaten Sleman. Berdirinya RSUD Prambanan sebagai tindak lanjut evaluasi pemanfaatan rumah sakit lapangan pada saat terjadi gempa bumi Bantul tahun 2006. Adanya rumah sakit di wilayah Prambanan diharapkan dapat mendekatkan akses pelayanan kesehatan bagi masyarakat Sleman Timur dan sekitarnya, mengingat daerah Prambanan memiliki potensi kebencanaan baik resiko gempa bumi maupun dampak erupsi Gunungapi Merapi, sehingga perlu ketersediaan pelayanan kesehatan yang terjangkau dan memadai.