Didirikan pada jaman penjajahan Belanda tanggal 9 September 1925 dikenal dengan nama Centrale Buzgerlijke Ziekewsichting (CBZ)- (9 September dijadikan sebagai HUT RSUP Dr. Kariadi) kemudian pada jaman penjajahan Jepang menjadi "Purusara" (Pusat Rumah Sakit Rakyat).

RSUP Dr. Kariadi adalah Satuan Kerja/ Unit Pelaksana Teknis yang berada di bawah dan bertanggungjawab kepada Direktur Jenderal Pelayanan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. Berdasarkan SK Menkes No. 1243/Menkes/SK/VIII/2005 telah ditetapkan menjadi Badan Layanan Umum (BLU), dengan menerapkan fleksibilitas pengelolaan keuangan sesuai dengan yang telah diamanatkan dalam PP No.23 Tahun 2005.

RSUP Dr. Kariadi Semarang merupakan Rumah Sakit terbesar sekaligus berfungsi sebagai Rumah Sakit rujukan bagi wilayah Jawa Tengah. Saat ini RSUP Dr. Kariadi adalah Rumah Sakit kelas A Pendidikan dan berfungsi sebagai Rumah sakit Pendidikan bagi dokter, dokter spesialis,dan sub spesialis dari FK UNDIP,dan Institusi Pendidikan lain serta tenaga kesehatan lainnya.