Penyebab yang sering ditemukan adalah virus hepatitis C; sekitar 75% hepatitis C akut menjadi kronis. Virus hepatitis B kadang bersamaan dengan virus hepatitis D, menyebabkan sejumlah kecil infeksi kronis. Virus hepatitis A dan E tidak menyebabkan hepatitis kronis. 

Obat-obat seperti metildopa, isoniazid, nitrofurantoin dan asetaminofen juga menyebabkan hepatitis kronis, terutama jika digunakan untuk jangka panjang.

Penyakit Wilson merupakan penyakit keturunan yang melibatkan penimbunan tembaga yang abnormal, yang biisa menyebabkan hepatitis kronis pada anak-anak dan dewasa muda.

Belum diketahui penyebab yang pasti mengapa virus dan obat yang sama akan menyebabkan hepatitis kronis pada beberapa orang, tetapi tidak pada yang lainnya. Salah satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa pada orang yang menderita hepatitis kronis, sistem kekebalan memberikan reaksi yang berlebihan terhadap infeksi virus atau obat-obatan.

Pada beberapa penderita hepatitis kronis tidak dapat ditemukan penyebabnya yang pasti. Penyakit ini tampaknya merupakan reaksi sistem kekebalan yang berlebihan, yang menyebabkan terjadinya peradangan menahun. Keadaan ini disebut sebagai hepatitis autoimun, yang lebih banyak ditemukan pada wanita.

Sekitar sepertiga hepatitis kronis timbul setelah suatu serangan hepatitis virus akut. Yang lainnya timbul secara bertahap tanpa penyakit yang jelas sebelumnya.

Banyak penderita hepatitis kronis yang tidak menunjukkan gejala sama sekali.
Bila timbul gejala, bisa berupa:
- perasaan tidak enak badan
- nafsu makan yang buruk
- kelelahan.

Kadang terjadi demam ringan dan rasa tidak nyaman di perut bagian atas.
Sakit kuning (jaundice) bisa terjadi, bisa juga tidak.

Pada akhirnya akan timbul gambaran penyakit hati menahun:
- pembesaran limpa
- gambaran pembuluh darah yang menyerupai laba-laba di kulit
- penimbunan cairan.

Gejala lainnya yang timbul pada wanita muda penderita hepatitis autoimun:
- jerawat
- terhentinya siklus menstruasi
- nyeri sendi
- pembentukan jaringan parut di paru-paru
- peradangan kelenjar tiroid dan ginjal
- anemia.

Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan hasil pemeriksaan tes fungsi hati.

Untuk memperkuat diagnosis bisa dilakukan biopsi hati.
Dengan memeriksa jaringan hati dibawah mikroskop, akan diketahui beratnya peradangan dan adanya pembentukan jaringan parut maupun sirosis. Biopsi juga bisa menentukan penyebab dari hepatitis.

Banyak penderita hepatitis kronis yang selama bertahun-tahun tidak menunjukkan kerusakan hati yang progresif. Penderita lainnya mengalami perburukan penyakit secara bertahap. Jika hal ini terjadi dan penyakit terjadi akibat infeksi virus hepatitis B atau C, maka untuk menghentikan peradangan diberikan interferon-alfa. Tetapi obat ini mahal dan memiliki efek samping; selain itu hepatitis cenderung kambuh kembali jika pengobatan dihentikan. Pengobatan yang lebih baik adalah Ribavirin bersamaan dengan Interferon alfa.

Hepatitis autoimun bisa diatasi dengan pemberian obat untuk menekan sistem kekebalan tubuh. Pengobatan akan menekan peradangan, meringankan gejala dan memperbaiki angka harapan hidup penderita. Tetapi pembentukan jaringan parut (fibrosis) di hati secara bertahap akan semakin memburuk. Menghentikan pengobatan biasanya menyebabkan kekambuhan, sehingga sebagian besar penderita harus mengkonsumsi obat ini terus menerus. Sekitar 50% penderita hepatitis autoimun akan mengalami sirosis, kegagalan hati atau keduanya.

Jika diduga penyebabnya adalah obat, maka pemakaian obat segera dihentikan. Selain itu, setiap komplikasi (misalnya asites atau ensefalopati hepatikum) yang terjadi juga harus diobati.