Penyebabnya adalah virus John Cunningham (virus JC), yang merupakan suatu virus polyoma pada manusia.

Virus JC seringkali didapat saat masa kanak-kanak. Kebanyakan orang dewasa telah terinfeksi virus JC tetapi tidak menimbulkan gangguan. Virus ini tetap tidak aktif sampai terjadi sesuatu (misalnya sistem kekebalan tubuh yang lemah) yang membuatnya menjadi aktif dan mulai bertambah banyak. Dengan demikian, gangguan terutama terjadi pada orang-orang dengan sistem kekebalan tubuh yang lemah akibat penyakit, misalnya pada penderita leukemia, limfoma, atau AIDS; atau akibat pemakaian obat-obat yang menekan sistem kekebalan tubuh (imunosupresan). Obat-obat ini meliputi obat-obat yang digunakan untuk mencegah penolakan organ transplant dan untuk mengobati kanker atau penyakit autoimun, seperti systemic lupus erythematosus (lupus) atau sklerosis multipel.

Banyak orang yang terinfeksi virus JC tidak menimbulkan gejala. Seperti halnya virus herpes, virus JC akan tampaknya berada dalam keadaan tidak aktif sampai terjadi sesuatu yang kembali mengaktifkannya (misalnya gangguan sistem kekebalan). Karena itu penyakit ini biasanya muncul bertahun-tahun setelah infeksi awal.

Gejala bisa dimulai secara bertahap dan biasanya memberat secara progresif. Gejala yang muncul bervariasi, tergantung dari bagian otak yang terinfeksi. Seringkali terjadi penurunan fungsi mental yang cepat dan progresif, menyebabkan demensia. Penderita menjadi sulit untuk berbicara dan dapat mengalami kebutaan parsial, serta kesulitan dalam berjalan. Sakit kepala dan kejang jarang terjadi. 

Kematian sering terjadi dalam waktu 1-9 bulan setelah gejala dimulai, tetapi beberapa penderita dapat bertahan hidup lebih lama (sekitar 2 tahun).

Diagnosis didasarkan dari adanya gejala-gejala yang memburuk secara progresif pada orang-orang dengan sistem kekebalan tubuh yang lemah. Pemeriksaan MRI (Magnetic Resonance Imaging) kepala biasanya dapat mendeteksi kelainan yang terjadi.

Pemeriksaan cairan serebrospinal dilakukan dengan teknik PCR (Polymerase Chain Reaction) untuk mendeteksi adanya DNA virus JC. Namun, diagnosis pasti terkadang tidak dapat dibuat, sampai penderita tersebut meninggal dan dilakukan pemeriksaan terhadap jaringan otaknya.

Tidak ada terapi yang telah terbukti efektif untuk mengobati penyakit ini. Namun, jika gangguan yang menyebabkan lemahnya sistem kekebalan tubuh dapat diatasi, maka penderita dapat bertahan hidup lebih lama. Misalnya, pada orang-orang dengan AIDS diperlukan pemberian obat anti-retroviral, dan pada orang-orang yang menggunakan obat imunosupresan, penghentian obat dapat menyebabkan penyakit mereda.

Orang-orang yang mendapatkan obat anti-retroviral atau yang menghentikan penggunaan obat imunosupresan dapat mengalami perburukan gejala akibat membaiknya sistem kekebalan tubuh (IRIS-Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome). Kortikosteroid bisa diberikan untuk membantu meredakan gejala-gejala yang muncul.

Pada penderita yang bertahan hidup, para peneliti menduga bahwa fungsi sistem kekebalan tertentu telah berperan dalam menghentikan infeksi atau pengrusakan jaringan otak.

- G, John E. Progressive Multifocal Leucoencephalopathy. Merck Manual Handbook. 2013.